マドパー配合錠の効果と副作用

マドパー配合錠(一般名:レボドパ・ベンセラジド配合)は1980年から発売されているお薬で、主にパーキンソン病の治療薬として用いられています。

マドパーは、「レボドパ」と「ベンセラジド」という2つのお薬が配合されています。パーキンソン病の治療として主にはたらくのはレボドパの方で、ベンセラジドはレボドパの副作用を軽減させるはたらきを持ちます。

レボドパはパーキンソン病における重要な治療薬ですが、レボドパだけを使用し続けていると様々な副作用が出現してしまうため、現在ではレボドパと副作用を抑える物質を配合したマドパーのようなお薬を使うのが一般的となっています。

パーキンソン病の治療薬にはたくさんの種類があり、どんなお薬をどんな時に用いているのかが分かりにくいものです。パーキンソン病治療薬の中でマドパーはどのような特徴のあるお薬で、どのような患者さんに向いているお薬なのでしょうか。ここではマドパーの効能や特徴、副作用などを紹介していきたいと思います。

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1.マドパー配合錠の特徴

まずはマドパーの特徴を紹介します。

マドパーは、パーキンソン病患者さんで減少している脳内ドーパミンを効率良く増やしてくれるお薬になります。

マドパーの主成分は、ドーパミンの前駆体「レボドパ」であり、これは脳でドーパミンに変換されます。そのためマドパーは、脳にドーパミンを補う事でパーキンソン病を改善させるはたらきがあります(「前駆体」というのは、ドーパミンになる前の物質のことです)。

パーキンソン病は脳(主に中脳黒質-線条体系)のドーパミン量が減少する事で生じると考えられています。マドパーは、足りなくなっているドーパミンを直接補うはたらきがあるのです。

ドーパミンが足りないのであれば、ドーパミンの前駆体ではなくドーパミンそのものを投与すればいいじゃないか、と考える方もいらっしゃると思いますが、実はドーパミンというのは脳に入ることができない物質なのです。

血液が脳に入る時、BBB(Blood-Brain Barrier、血液脳関門)というシステムでチェックが行われます。脳は大切な臓器であるため、悪い物質が入らないようにBBBが厳しいチェックをしており、問題があると判断された物質は脳に入ることができません。そしてドーパミンはBBBでブロックされてしまう物質になるため、脳に入ることができないのです。

しかし、ドーパミンの前駆体である「レボドバ」はBBBを通過することができます。そして脳に入ったレボドパは脳内で「レボドパ脱炭酸酵素」によってドーパミンに変換されます。そのため、ドーパミンではなくレボドパを投与しないと脳内のドーパミンを増やすことができないのです。

マドパーは少なくなっているドーパミンを直接的に補うはたらきがあるため、パーキンソン病をダイレクトに改善させる効果があるのが利点です。

更にマドパーにはベンセラジドという成分が配合されています。これは「末梢性脱炭酸酵素阻害薬」というもので、脳以外の末梢においてレボドパがドーパミンに変換されないようにはたらくお薬です。

パーキンソン病の脳はドーパミンが足りないため、ドーパミンを増やしてあげたいのですが、ドーパミンを服用してしまうと全身のドーパミンが増えてしまいます。特に胃や腸といった消化管にはドーパミン受容体が多く存在するため、全身のドーパミンが増えてしまうと、吐き気や食欲低下などの副作用が起こってしまうのです。

マドパーはベンセラジドを配合することにより、脳以外の部位ではレボドパがドーパミンに変わらないようにします。そうすると、レボドパが効率よく脳に送られるため、お薬の量が少なくても十分な効果が発揮されるようになります。また、脳以外の末梢のドーパミンは増えないため、副作用が軽減できるのです。

デメリットとしては、ドーパミンを薬で補うことを続けていると、様々な副作用が出てきてしまう事です。長期使用により「wearing-off現象」「delayed-on現象」「on-off現象」などの問題が生じます(これらの現象についての詳細は後述します)。

マドパーは、ベンセラジドを配合することでこれらの副作用のリスクを軽減してはいますが、そうはいっても長期使用していると副作用は出現してしまいます。

以上からマドパーの特徴として次のような点が挙げられます。

【マドパー配合錠(レボドパ・ベンセラジド)の特徴】

・脳内でドーパミンに変換されるため、少なくなったドーパミンを直接補える
・末梢のドーパミンを増やさないため、消化器系の副作用が少ない
・ドーパミン補充を長期続けていると、様々な副作用が生じやすい(レボドパ単剤よりは少ない)

2.マドパー配合錠はどんな疾患に用いるのか

マドパーはどのような疾患に用いられるのでしょうか。添付文書には、次のように記載されています。

【効能又は効果】

パーキンソン病、パーキンソン症候群

マドパーはドーパミン製剤であるため、投与すると体内のドーパミン濃度が増えます。

パーキンソン病は、主に中脳黒質-線条体系という部位のドーパミン不足で生じると考えられているため、ドーパミンを増やすマドパーなどはパーキンソン病を改善させることが期待できます。

ちなみにパーキンソン病とパーキンソン症候群は何が違うのでしょうか。

パーキンソン症候群とは、パーキンソン病とは別の原因によって中脳黒質のドーパミンが減ってしまう状態を言います。例えば、

  • お薬の副作用で、ドーパミンが不足してパーキンソン症状が出てしまった
  • 脳炎や脳腫瘍などで脳が障害され、ドーパミン不足となりパーキンソン症状が出てしまった

などがあります。

原因は異なれど、どちらも脳のドーパミン不足で生じていることに変わりはないため、マドパーはパーキンソン病でもパーキンソン症候群でも使用することができます。

しかしパーキンソン症候群の場合、明らかな改善できる原因があるのであれば、まずはそちらの原因除去が第一になりますす。例えばお薬の副作用でパーキンソン症候群になっているのであれば、まずすべき事はマドパーのようなお薬を投与することではなく、パーキンソン症候群の原因となっているお薬を中止することです。

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3.マドパー配合錠にはどのような作用があるのか

マドパーは、主にパーキンソン病の治療薬として用いられています。

パーキンソン病は、主に中脳黒質-線条体系という部位の神経細胞が変性してしまうことによって、ドーパミンが少なくなってしまう疾患です。ドーパミンが少なくなる事によって、

・振戦(手足のふるえ)
・筋固縮(筋肉が固まったように動かしにくくなる)
・無動(表情が乏しくなったり、動きが乏しくなる)
・姿勢反射障害(身体のバランスを保ちにくくなる)

などの症状が出現します。

マドパーは、ドーパミンの前駆体である「レボドパ」が主成分であり、これは脳に到達するとドーパミンに変換されます。この機序により中脳黒質-線条体系のドーパミンを増やしてあげる事でパーキンソン病症状を改善させてくれるのです。

また配合されているベンセラジドは「末梢性脱炭酸酵素阻害薬」というもので、脳以外の末梢でレボドパがドーパミンに変換されることを防ぎます。末梢でドーパミンが増えると吐き気・食欲低下などの副作用を引き起こすため、ベンセラジドはこれらの軽減につながります。また、末梢でドーパミンに変換されない分のレボドパが脳に届きやすくため、より少ないお薬の量でパーキンソン病を改善させることも期待できます。

具体的にはベンセラジドを配合することで、レボドパ単体で使用した時と比べて、レボドパの脳内濃度は4~5倍にまで上昇することが報告されています。これはつまりベンセラジドを併用すると、必要なレボドパ量が1/5で済むという事です。

ちなみにベンセラジドは脳に到達しない物質であるため、ベンセラジドを投与することで脳に到達するドーパミンも減ってしまうという事はありません。

マドパーは、レボドパとベンセラジドを約4:1の比率で配合しており、これにより効率的にパーキンソン病患者さんの脳内ドーパミンを増やし、副作用を軽減することを可能にしています。

4.マドパー配合錠の副作用

マドパーにはどんな副作用があるのでしょうか。

マドパーはドーパミン製剤ですので、投与すると体内にドーパミンが増えることになります。パーキンソン病の脳においてはドーパミンが少ない状態ですのでドーパミンが増えるとちょうどいいのですが、その他の臓器においてはドーパミンが増えすぎてしまう事で副作用が出現してしまう事があります。

マドパーの副作用発生率は18%と前後と報告されています。

比較的多いのが気分不良・嘔吐・食欲低下などの消化器症状です。胃や腸といった消化管にもドーパミン受容体があるため、マドパーがそこに作用してしまうために生じると考えられています。マドパーはベンセラジドの作用により末梢のドーパミンが増えにくくなっているため、末梢の副作用はレボドパ単剤よりは大分軽減されてはいますが、全く生じないわけではありません。

また、精神症状も時に認められ、幻覚・興奮・不眠などが生じる事があります。重篤な場合は異常行動による事故や錯乱、自殺企図などに至る可能性も稀ながらありえます。

ドーパミンは興奮・快楽に関係する物質であり、その量が増えすぎると興奮したり幻覚が生じたりすることがあります。例えば覚せい剤を使用した人には幻覚が生じますがこれは脳内ドーパミン量が増えたためだと考えられています。また、幻覚が生じる統合失調症の原因もドーパミンの過剰ではないかとも指摘されています(ドーパミン仮説)。

これらの例から分かるように、ドーパミンは増えすぎると幻覚・興奮などの精神症状を引き起こす可能性があるのです。

その他の副作用としては、

・不随意運動(身体が勝手に動いてしまう)

などもしばしば認められるため、定期的に血液検査をしたり、身体所見を診察してもらう必要があります。不随意運動は手足がクネクネ動いてしまったり、口をモグモグ動かしてしまったりといった、自分の意志と関係なく身体が動いてしまう現象です。ドーパミン受容体の感受性バランスが崩れる事で生じると考えられており、ドーパミン受容体をブロックするはたらきを持つ統合失調症の治療薬(抗精神病薬)の副作用でもよく認められます。

マドパーもドーパミン濃度を変動させるお薬であるため、時に不随意運動が出現してしまう事があるのです。マドパーの不随意運動の出現頻度は、ドパストン(レボドパのみの製剤)よりも若干多いとの報告があります。

その他も頻度は低いのですが、重篤な副作用として、

・血小板減少、溶血性貧血
・突発的睡眠
・悪性症候群(急激にドーパミン量が増減すると生じることがある)

などの報告があります。

またマドパーのようなドーパミン製剤は長期服用していると、いくつかの問題が出てくることがあります。代表的なものとしては、

【wearing-off現象】
レボドパによるドーパミンの補充を続けていると、次第にレボドパの薬効が短くなっていき、お薬が切れたときの症状が強まってしまう現象

【delayd-on現象】
レボドパによるドーパミン補充を続けていると、次第にお薬の効きが悪くなり、効果発現に時間がかかるようになってしまう現象

【on-off現象】
レボドパによるドーパミン補充を続けていると、服薬時間に関わらず急に症状が改善したり悪化したりが出現する現象

などがあります。

これらの副作用は特にレボドパを単剤で使用していると発症リスクが上がります。

マドパーはレボドパにベンセラジドを配合することで効率的にドーパミンを脳に到達させるように工夫されており、その工夫からレボドパ単剤よりはこれらの副作用の発症リスクは低くなっています。しかし発症しないわけではなく、長期使用していると発症してしまう可能性は十分あります。

このような問題から、現在ではパーキンソン病を治療する際の第一選択薬として、レボドパではなく「ドーパミンアゴニスト」を使うように推奨する専門家もいます。しかしレボドパがパーキンソン病に有効な治療薬であることに間違いはありません。どのお薬にも一長一短あるため、パーキンソン病治療薬を上手に使い分け、なるべく問題が生じないように工夫していくことが大切です。

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5.マドパー配合錠の用法・用量と剤形

マドパーは次の剤型が発売されています。

マドパー配合錠

マドパー配合錠は、ドーパミンの前駆体であるレボドパと、ドーパミンを効率良く利用するための物質であるベンセラジドが配合されています。マドパー配合錠1錠中には、

レボドパ 100mg
ベンセラジド 25mg

が含まれています。

マドパーをパーキンソン病に用いる際には、既にレボドパ(商品名:ドパストンなど)を服用している方かどうかで服用方法が異なってきます。マドパーもレボドパを含むお薬であるためです。

【レボドパ未服用の患者さん】
通常成人は初回1日量1~3錠を1~3回に分けて、食後に経口投与し、2~3日毎に1日量1~2錠ずつ漸増し、維持量として1日3~6錠を経口投与する。

【レボドパ服用中の患者さん】
通常成人初回1日量は、投与中のレボドパ量の約1/5に相当するレボドパ量に切り替え、1~3回に分けて、食後に経口投与し、漸増もしくは漸減し、維持量としては1日量3~6錠を経口投与する。

なお、年齢、症状により適宜増減する。

と書かれています。

マドパーは、ドーパミンを直接体内に補充するため、ダイレクトな効果が期待できます。そのため服薬を始めてから効果を感じるまでの時間も短く、約60%ほどの方に1週間以内に効果が認められると報告されています。

なおマドパー配合錠は食前・食後どちらでも服用できるような書き方となっていますが、高タンパク食を食べてから服薬するとレボドパの脳内移行が悪くなることが報告されています。また食後の服用はレボドパの吸収が低下すると言われています。

このようなことも加味しながら、自分の症状やライフスタイルに合わせて服用するタイミングを主治医と決めていきます。

6.マドパーが向いている人は?

マドパーはどのような時に検討されるお薬なのでしょうか。

現在、マドパーのような「レボドパ配合剤」はパーキンソン病治療薬の第一選択となっています。他にも「ドーパミンアゴニスト」と呼ばれるお薬も同様に第一選択とされており、どちらから使うかは患者さんの症状や経過、年齢によって異なります。

レボドパ製剤はしっかりした効果が期待できる反面、長期使用によって上記で説明したような問題が生じる可能性があります。一方ドーパミンアゴニストは、レボドパほどしっかりした効果はないのですが、長期使用による問題はレボドパよりは少なくなっています。

基本的には、

・70~75歳以下の非高齢者で
・精神症状や認知機能障害がない

といった場合は、ドーパミンアゴニストから開始するが推奨されています。

マドパーはパーキンソン病の治療薬として非常に重要な位置づけのお薬なのですが、上記の長期使用に伴う副作用の問題があります。そのため、長期間用いる場合は、マドパーに副作用を穏やかにするお薬を併用することもあります。

例えばコムタン(一般名エンタカポン)という、レボドパの分解を抑えるお薬があります。レボドパとコムタンを併用すれば、レボドパの薬効が長くなり、上記のwearing-off現象の改善が期待できます。

またスタレボというお薬が2014年に発売されましたが、このお薬は「ドパストン(レボドパ)」と「レボドパ脱炭酸酵素阻害薬」と「コムタン(エンタカポン)」の3つのお薬を配合したお薬であり、これも副作用の軽減が期待できます。

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