シンレスタールの効果と副作用【高脂血症治療薬】

シンレスタール(一般名:プロブコール)は1985年から発売されているお薬です。主に脂質異常症(≒高脂血症)の治療薬として用いられています。

シンレスタールは脂質の中でもLDLコレステロール(いわゆる悪玉コレステロール)を下げる作用を持ちます。そのため高脂血症の中でもLDLコレステロールが高い方に主に用いられます。

シンレスタールはどのような特徴のあるお薬で、どのような患者さんに使うお薬なのでしょうか。ここではシンレスタールの特徴や効果・副作用について紹介していきます。

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1.シンレスタールの特徴

まずはシンレスタールの特徴を紹介します。

シンレスタールは体内のコレステロールの排泄を促したり、合成を抑える事によってLDLコレステロールを低下させます。デメリットとしてHDLコレステロール(善玉コレステロール)も低下させてしまう作用があります。

シンレスタールは、コレステロールを胆汁酸に変えるはたらきがあります。胆汁酸は消化管に分泌されますが一部はそのまま便と一緒に排泄されてしまいます。シンレスタールがコレステロールから胆汁酸への異化を促進すると、胆汁酸の排泄量が増える分だけ、コレステロール量が低下するというわけです。

またシンレスタールは肝臓でのコレステロールの合成を減らす作用もあり、これもコレステロールを低下させる作用になります。

高脂血症の治療薬として現在主に用いられているお薬としては、「HMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン系)」が有名ですが、シンレスタールはスタチン系とは全く異なる作用機序でコレステロール値を下げます。

スタチン系と比べると効果は弱いものの、作用機序が異なるため両者を併用する事でより高い効果を得る事も可能です。

シンレスタールのデメリットとしてHDLコレステロール(善玉コレステロール)も低下させてしまう点が挙げられます。HDLコレステロールは高い方が良いと考えられていますので、これはシンレスタールのデメリットとなります。

中性脂肪に関しては、全体的に見れば低下させるものの個人差も大きく、効果は一定しません。

以上からシンレスタールの特徴として次のような点が挙げられます。

【シンレスタールの特徴】

・コレステロールを胆汁酸に異化する事でコレステロール量を減らす
・LDLコレステロールを低下させる
・HDLコレステロールも低下させてしまう
・中性脂肪(TG)を低下させる効果は個人差も大きく一定しない
・効果は穏やかで弱め

2.シンレスタールはどんな疾患に用いるのか

シンレスタールはどのような疾患に用いられるのでしょうか。添付文書には次のように記載されています。

【効能又は効果】

高脂血症(家族性高コレステロール血症、黄色腫を含む)

シンレスタールは主にLDLコレステロール(悪玉コレステロール)を下げる作用がありますので、高脂血症(高LDLコレステロール血症)の患者さんに用いられます。

黄色腫というのは、皮膚や腱などに脂肪が沈着してしまって生じる状態です。黄色腫の原因は脂肪ですから高脂血症によって生じます。そのため高脂血症の治療薬は黄色腫も改善させる効果もあります。

シンレスタールは高脂血症に対してどのくらいの効果があるのでしょうか。

シンレスタール500~750ml/日投与を16週間継続した試験では、

  • 総コレステロールが15%低下
  • 中性脂肪は全体としては低下するが個人差が大きい

という結果が出ています。

また、

  • 総コレステロールが10%以上低下した率は65~66%
  • 中性脂肪(TG)が20%以上低下した率は30~46%

であったと報告されています。

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3.シンレスタールにはどのような作用があるのか

高コレステロール血症の患者さんの血中コレステロールを下げるために投与されるシンレスタールですが、どのような機序で高コレステロール血症を改善させるのでしょうか。

シンレスタールの具体的な作用機序を紹介します。

Ⅰ.悪玉(LDL)コレステロールを下げる

シンレスタールには、

  • 体内のコレステロールを異化(≒分解)して胆汁酸にする作用
  • 体内のコレステロールの合成を初期段階で抑制する作用

という2つの作用があり、これがLDLコレステロールを低下させるはたらきになります。

胆汁酸はコレステロールを原料に作られる物質で、消化管内に分泌されて主に脂肪の吸収を助けるはたらきがあります。

食べ物に含まれる脂肪を体内に吸収する過程で胆汁酸も体内に吸収されるため、消化管内に分泌された胆汁酸はそのほとんど(90%程度)が体内に再吸収されるのですが、残りの10%は再吸収されずにそのまま便と一緒に体外に排泄されてしまいます。

シンレスタールがコレステロールを胆汁酸に異化させると、排泄させる胆汁酸の量も増える事になるため、体内のコレステロール量は少なくなります。これがシンレスタールがコレステロールを低下させる機序の1つです。

またコレステロールは肝臓で合成されますが、シンレスタールはコレステロール合成の初期段階に作用し、コレステロールの合成を抑えるはたらきがあると考えられています。

この作用もコレステロール量を低下させる作用となります。

Ⅲ.中性脂肪(TG)を多少下げる(*個人差あり*)

シンレスタールは中性脂肪(TG:トリグリセリド)を多少下げる作用もあります。

中性脂肪も脂質の1つです。生命活動のエネルギー源となる物質ですが、多すぎれば血管を痛めたり、膵臓などの臓器を痛めるという弊害も出てきます。

シンレスタールには中性脂肪を減らす作用も報告されています。しかしその作用は個人差が大きく、わずかにしか下がらない人もいれば、しっかり下がる人もいます。またシンレスタールの量を増やせば増やすほど下がるというものでもなく、その効果は一定しません。

全体的に見れば中性脂肪は低下するものの、効果が一定しないため、中性脂肪が高い方がメインに用いるお薬としては向いていません。

Ⅲ.善玉コレステロールを減らしてしまう

シンレスタールはコレステロールを減らすお薬ですが、LDLコレステロール(悪玉コレステロール)だけでなく、HDLコレステロール、通称「善玉コレステロール」も減らしてしまうというデメリットがあります。

善玉コレステロールは、動脈硬化を抑えるはたらきを持ちます。具体的には動脈にこびりついてしまっているコレステロールを回収して、肝臓に運ぶはたらきがあるのです。

動脈のコレステロールがこびりついていると、動脈硬化や狭窄の原因になるためHDLコレステロールは高いことが良いと考えられています。

シンレスタールはABCA1を抑制したり、CETP活性を亢進させてしまうはたらきがあり、これによってHDLコレステロールが減ってしまうのだと考えられています。

ABCA1は「ATP Binding Cassette A1」と呼ばれる蛋白質で、HDLを作るのに必要な物質になります。シンレスタールがABCA1のはたらきを抑制すれば、HDLが作られなくなりHDLコレステロールの量も減ります。

CETPは「コレステロールエステル輸送蛋白」と呼ばれ、簡単に言うとHDLを減らし、LDLを増やす方向にはたらく物質です。

CETPはHDLのコレステロールをLDLに転送することで、HDLとLDLの質と量を調整するはたらきがあります。実際、遺伝的にCETPが欠損しているCETP欠損症の方は、HDLコレステロール値が著明に高値になる事が知られています。

HDLコレステロールが低い方がシンレスタールを服用してしまうと、更に値が低くなってしまうので、低HDL血症の方はシンレスタールの服用は推奨されません。

Ⅳ.脳梗塞・心筋梗塞のリスクを下げる

血液中のLDLコレステロールが高いと、脳梗塞・心筋梗塞といった血管系イベントが生じやすくなる事が知られています。

これらの疾患はいずれも血管が詰まる事で生じます。脳の血管が詰まれば脳梗塞が生じ、心臓を栄養する冠動脈が詰まれば心筋梗塞が生じます。

血管が詰まる原因はいくつかありますが、その1つとして血管内壁にコレステロールが沈着してしまう事が挙げられます。

コレステロールが沈着すれば、その分だけ血管の内腔が狭くなるため血管が詰まりやすくなってしまうのです。また付着したコレステロールは血栓などを誘発しやすいため、これも血管を詰まらせる原因になります。

シンレスタールは血液中のLDLコレステロールを下げることで、血管内壁にコレステロールが沈着する事を予防してくれます。これにより脳梗塞・心筋梗塞を予防する事ができるのです。

またシンレスタールは強力な抗酸化作用を持っています。LDLは動脈硬化などを促進してしまいますが、LDLの中でももっとも害が強いのはLDLが酸化されて生じる酸化LDLになります。

シンレスタールは抗酸化作用を持つため、LDLが酸化LDLになるのを抑えてくれます。これにより血管系イベントが生じるのを減らしてくれるのです。

4.シンレスタールの副作用

シンレスタールにはどんな副作用があるのでしょうか。また副作用の頻度はどのくらいなのでしょうか。

シンレスタールの副作用発生率は2.7%と報告されています。全体的には副作用は少なく、安全性に優れるお薬になります。

生じうる主な副作用としては、

  • 下痢
  • 腹痛
  • 嘔気・嘔吐
  • 食欲不振
  • 発疹
  • かゆみ

などが報告されています。

シンレスタールは主に消化管で作用しますので消化器系の副作用が多くなります。

また検査値の異常として、

  • 肝機能の異常(AST、ALT、LDL、ALPなどの上昇)
  • CK上昇
  • BUN上昇

などが報告されています。

頻度は稀ですが重篤な副作用として、

  • 心室性不整脈(Torsades de pointes)
  • 失神
  • 消化管出血
  • 末梢神経炎
  • 横紋筋融解症

が報告されています。

高脂血症の中でシンレスタールは心臓の副作用が生じる可能性があります。頻度は稀ながら命に関わる事もある重篤な不整脈を生じるリスクがある事は注意しておかなければいけません。

シンレスタールを使用してはいけない方(禁忌)としては、

  • シンレスタールの成分に対し過敏症の既往歴のある方
  • 重篤な心室性不整脈(多源性心室性期外収縮の多発)のある方
  • 妊婦又は妊娠している可能性のある方

が挙げられてます。

シンレスタールは稀にですが重篤な不整脈の報告があります。そのため元々重篤な不整脈を持病に持っている方はそれを誘発してしまう可能性があるため使用できません。

またシンレスタールは動物実験においては催奇形性(赤ちゃんに奇形が生じてしまう事)は報告されていないものの、胎盤を通過して赤ちゃんにお薬の成分が移行してしまう事が報告されています。そのため、妊婦さんはシンレスタールを服用してはいけない事となっています。

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5.シンレスタールの用法・用量と剤形

シンレスタールには、

シンレスタール錠 250mg
シンレスタール細粒 50%

の2剤型が発売されています。

シンレスタールの使い方は、

通常、成人には1日量500mgを2回に分けて食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、家族性高コレステロール血症の場合は、プロブコールとして1日量1,000mgまで増量することができる。

と書かれています。

6.シンレスタールが向いている人は?

以上から考えて、シンレスタールが向いている人はどんな人なのかを考えてみましょう。

シンレスタールの特徴をおさらいすると、

・コレステロールを胆汁酸に異化する事でコレステロール量を減らす
・LDLコレステロールを低下させる
・HDLコレステロールも低下させてしまう
・中性脂肪(TG)を低下させる効果は個人差も大きく一定しない
・効果は穏やかで弱め

などがありました。

ここから、

・悪玉(LDL)コレステロールが高い方

に向いているお薬になります。

効果だけを見れば、高LDL血症に対してはシンレスタールよりもHMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン系)の方がしっかりとLDLコレステロールを下げてくれます。

実際、現状ではLDLコレステロールが高い方のほとんどは、シンレスタールではなくスタチン系が処方されます。

しかしスタチン系とシンレスタールは作用機序が異なるため、併用する事で更に高い効果を期待する事も出来ます。そのためスタチン系を服用しているけども、まだ十分にLDLコレステロールが下がらないという方は検討しても良いお薬になります。

一方でHDLコレステロールを下げてしまうというデメリットがありますので、元々HDLコレステロールが低い方はシンレスタールを服用する事は推奨されません。

また中性脂肪(TG)を下げる作用も効果が一定しませんので、高TG血症には補助的に用いる程度で、主剤としては向きません。

更にシンレスタールは頻度は稀ながら重篤な不整脈を起こすリスクがあるため、心臓の機能が悪い方にもあまり向かないお薬となります。

ちなみに脂質というと、血液検査で中性脂肪(TG:トリグリセリド)とコレステロール(Chol)の2つがありますが、この2つはどう違うのでしょうか。

中性脂肪は、俗に言う「体脂肪」の脂肪分が血液中に流れているもので、これはエネルギー源として使われます。中性脂肪は体脂肪として貯蔵される事で、いざという時に活動するためのエネルギーになるのです。

一方コレステロールはというと「身体を作るための材料」として使われています。コレステロールは細胞を構成する材料となったり、体内で様々なはたらきをしているホルモンを作る材料となったり、胆汁酸やビタミンの材料となったりします。

中性脂肪もコレステロールも、どちらも身体にとって必要なものですが、過剰になりすぎれば害となります。

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