レプリントン配合錠Lの効果と副作用【パーキンソン病治療薬】

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レプリントン配合錠L(一般名:レボドパ・カルビドパ配合)は、1979年から発売されている「ネオドパストン配合錠L」「メネシット配合錠」というお薬のジェネリック医薬品です。

ジェネリック医薬品とは、先発品(ネオドパストン、メネシットなど)の特許が切れた後に他社から発売された同じ成分からなるお薬の事です。お薬の開発・研究費がかかっていない分だけ、薬価が安くなっているというメリットがあります。

レプリントン配合錠Lは主にパーキンソン病の治療薬として用いられており、「レボドパ」と「カルビドパ」という2つの成分を配合したお薬になります。

パーキンソン病の治療として主にはたらくのはレボドパの方で、カルビドパはレボドパが効率的に作用できるように、またレボドパの副作用を軽減させるように補助する役割になります。

レボドパはパーキンソン病における重要な治療薬ですが、レボドパだけを使用し続けていると様々な副作用が出現してくるリスクもあるため、現在ではレボドパに副作用を抑える物質を配合したレプリントンのようなお薬を使うのが一般的となっています。

パーキンソン病の治療薬にはたくさんの種類があり、どのようなお薬をどのような時に用いるのが適切なのかは分かりにくいものです。

パーキンソン病治療薬の中でレプリントンはどのような特徴のあるお薬で、どのような患者さんに向いているお薬なのでしょうか。

ここではレプリントンの特徴や効果、副作用などを紹介していきたいと思います。

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1.レプリントン配合錠Lの特徴

まずはレプリントンの全体的な特徴を紹介します。

レプリントンは、パーキンソン病患者さんで減少している脳内のドーパミンを効率良く増やしてくれるお薬になります。

レプリントンに含まれるレボドパが脳内でドーパミンに変換され、パーキンソン症状を改善させます。一方でカルビドパは、脳以外の部位(末梢)でレボドパがドーパミンに変わらないようにする事でレボドパが脳に届く効率を上げ、また末梢でドーパミンが増える事によって生じる副作用を軽減させます。

レプリントンの主成分はドーパミンの前駆体「レボドパ」であり、これは脳でドーパミンに変換されます(「前駆体」というのは、ドーパミンになる前の物質のことです)。

これによりレプリントンは脳のドーパミン量を増やし、パーキンソン病を改善させるはたらきがあります。

パーキンソン病は脳(主に中脳黒質-線条体系)のドーパミン量が減少する事で生じると考えられています。レプリントンは足りなくなっているドーパミンを直接補うはたらきがあるのです。

「ドーパミンが足りないのであればドーパミンの前駆体ではなくドーパミンそのものを投与すればいいじゃないか」と考える方もいらっしゃると思いますが、実はドーパミンというのは脳に入ることができない物質なのです。

血液は脳に入る時、BBB(Blood-Brain Barrier、血液脳関門)という関所のようなところを通りますが、BBBは血液中に脳に害を与える物質が混入していないかチェックをしています。

脳は大切な臓器であるため、悪い物質が入ってこないようBBBが厳しくチェックをしており、害があると判断された物質は脳に入ることはできません。

そしてドーパミンはBBBでブロックされてしまう物質になるため、脳に入ることができないのです。

しかしドーパミンの前駆体である「レボドバ」はBBBを通過することができます。そして脳に入ったレボドパは脳内で「レボドパ脱炭酸酵素」によってドーパミンに変換されます。そのため、ドーパミンではなくレボドパを投与しないと脳内のドーパミンを増やすことができないのです。

レプリントンは少なくなっているドーパミンを直接的に補うはたらきがあるため、パーキンソン病をダイレクトに改善させる効果があるのが利点です。

更にレプリントン配合錠Lにはカルビドパという成分も配合されています。カルビドパは「末梢性脱炭酸酵素阻害薬」というもので、末梢(脳などの中枢神経以外の部位)においてレボドパがドーパミンに変換されないようにはたらくお薬です。

パーキンソン病は脳のドーパミンが足りない疾患です。そのため脳のドーパミンだけを増やしてあげたいのですが、レボドパを服用してしまうと全身のドーパミンが増えてしまいます。

特に胃や腸といった消化管にはドーパミン受容体が多く存在するため、全身のドーパミンが増えてしまうと、吐き気や食欲低下などの副作用が起こってしまいます。

レプリントンはカルビドパを配合することにより、脳以外の部位ではレボドパがドーパミンに変わらないようにします。こうするとレボドパは効率よく脳に送られるため、レボドパの量が少なくても十分な効果が発揮できるようになります。

また脳以外の末梢でドーパミンが増えないため、末梢でドーパミン量が増える事で生じる副作用も軽減できるのです。

レプリントンのデメリットとしては、ドーパミンを薬で補うことを続けていると様々な副作用が出てきてしまうリスクが挙げられます。これはレプリントンに限らずレボドパ製剤に共通するデメリットです。

レボドパ製剤の長期使用により「wearing-off現象」「delayed-on現象」「on-off現象」などの問題が生じます(これらの現象についての詳細は後述します)。

レプリントンは、カルビドパを配合することでこれらの副作用のリスクを軽減してはいますが、そうはいっても長期使用していると副作用が出現してしまう可能性は十分あります。

またレプリントンはジェネリック医薬品ですので、先発品と比べて薬価が安いというのもメリットの1つです。

以上からレプリントンの特徴として次のような点が挙げられます。

【レプリントン配合錠Lの特徴】

・ドーパミンの前駆体であるレボドパを含み、レボドパは脳でドーパミンに変換される
・カルビドパが末梢のレボドパをドーパミンに変換させないため、レボドパを効率良く脳に送れる ・末梢のドーパミンを増やさないため、消化器系の副作用が生じにくい
・ドーパミン補充を長期続けていると、様々な副作用が生じやすい(レボドパ単剤よりは少ない)
・ジェネリック医薬品であり薬価が安い

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2.レプリントン配合錠Lはどのような疾患に用いるのか

レプリントンはどのような疾患に用いられるのでしょうか。添付文書には次のように記載されています。

【効能又は効果】

パーキンソン病、パーキンソン症候群

レプリントンはドーパミン製剤であるため、投与すると体内のドーパミン濃度が増えます。

パーキンソン病は、主に中脳黒質-線条体系という部位のドーパミン不足で生じると考えられているため、ドーパミンを増やすレプリントンはパーキンソン病を改善させることができます。

ちなみにパーキンソン病とパーキンソン症候群は何が違うのでしょうか。

パーキンソン症候群とは、パーキンソン病とは別の原因によって中脳黒質のドーパミンが減ってしまう状態を言います。

例えば、

  • お薬の副作用によって、脳のドーパミンが不足し、パーキンソン症状が出てしまった
  • 脳炎や脳腫瘍などで脳が障害され、ドーパミン不足となりパーキンソン症状が出てしまった

などが挙げられます。

原因は異なれど、どちらも脳のドーパミン不足で生じていることに変わりはないため、レプリントンはパーキンソン病でもパーキンソン症候群でも使用することができます。

しかしパーキンソン症候群の場合、脳のドーパミンが減ってしまっている原因があるのであれば、まずはそちらの原因除去が第一になります。例えばお薬の副作用でパーキンソン症候群になっているのであれば、まずすべき事はレプリントンのようなお薬を投与することではなく、パーキンソン症候群の原因となっているお薬を中止することです。

ではレプリントンはパーキンソン病・パーキンソン症候群に対してどのくらいの効果があるのでしょうか。

レプリントンはジェネリック医薬品であるため有効性に関する詳しい調査は行われていません。しかし先発品の「ネオドパストン」では行われており、パーキンソン病・パーキンソン症候群を対象にネオドパストンを投与した調査では、パーキンソン病症状が「改善」以上と判定された率は83.8%と報告されています。

またパーキンソン病の代表的な症状である、「振戦」「筋固縮」「無動」に対する症状改善率は、

  • 振戦の改善率は77%
  • 筋固縮の改善率は75.4%
  • 無動の改善率は66.7%

と報告されています。

同じ主成分からなるレプリントンの有効率もこれと同程度だと考えられます。

3.レプリントン配合錠Lにはどのような作用があるのか

レプリントンはどのような機序によってパーキンソン病を改善させるのでしょうか。

パーキンソン病は、主に中脳黒質-線条体系という部位の神経細胞が変性してしまうことによって、ドーパミンが少なくなってしまう疾患です。

ドーパミンが少なくなる事によって、

  • 振戦(手足のふるえ)
  • 筋固縮(筋肉が固まったように動かしにくくなる)
  • 無動(表情が乏しくなったり、動きが乏しくなる)
  • 姿勢反射障害(身体のバランスを保ちにくくなる)

などの症状が出現します。

レプリントンはドーパミンの前駆体である「レボドパ」が主成分であり、これは脳に到達するとドーパミンに変換されます。この機序により中脳黒質-線条体系のドーパミンを増やしてあげる事でパーキンソン病症状を改善させてくれるのです。

また配合されているカルビドパは「末梢性脱炭酸酵素阻害薬」というもので、脳以外の末梢でレボドパがドーパミンに変換されることを防ぎます。

パーキンソン病では脳のドーパミンが少なくなっているため、脳のドーパミンを増やしたいのですが、レボドパを服用すればお薬は血液に乗って全身を回るため、全身のドーパミン量が増えてしまいます。

脳以外の末梢でドーパミンが増えると吐き気・食欲低下などの副作用を引き起こしてしまいます。

これを軽減するのが配合されている「カルビドパ」です。

カルビドパは末梢においてレボドパがドーパミンに変換されることを防ぎ、これによってレボドパは脳に届きやすくため、より少ないお薬の量でパーキンソン病を改善させることが期待できます。

具体的にはカルボドバを配合することで、レボドパ単体で使用した時と比べて、レボドパの脳内濃度は4~5倍にまで上昇することが報告されています。これはつまりカルビドパを併用すると、必要なレボドパ量が1/5で済むという事です。

ちなみにカルビドパは脳に到達しない物質であるため、カルビドパを投与することで脳に到達するドーパミンも減ってしまうという事はありません。

レプリントンは、レボドパとカルビドパを約10:1の比率で配合しており、これにより効率的にパーキンソン病患者さんの脳内ドーパミンを増やし、副作用を軽減することを可能にしています。

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4.レプリントン配合錠の副作用

レプリントンにはどんな副作用があるのでしょうか。また副作用の頻度はどのくらいなのでしょうか。

レプリントンはジェネリック医薬品ですので副作用発生率に関する詳しい調査は行われていません。しかし先発品の「ネオドパストン」では行われており、副作用発生率は23.73%と報告されています。

同じ主成分からなるレプリントンの副作用発生率もこれと同程度だと考えられます。

主な副作用としては、

  • 悪心
  • 食欲不振
  • 嘔吐
  • 不随意運動(身体が勝手に動いてしまう)
  • 起立性低血圧

などが報告されています。

レプリントンはドーパミン製剤ですので、投与すると体内にドーパミンが増えることになります。

パーキンソン病の方の脳はドーパミンが少ない状態ですのでドーパミンが増えるとちょうどいいのですが、その他の臓器においてはドーパミンが増えすぎてしまう事で副作用が出現してしまう事があります。

比較的多いのが気分不良・嘔吐・食欲低下などの消化器症状です。胃や腸といった消化管にもドーパミン受容体があるため、レプリントンがそこに作用してしまって生じると考えられています。

レプリントンはカルボドパの作用により末梢のドーパミンが増えにくくなっているため、末梢の副作用はレボドパ単剤よりは大分軽減されてはいますが、全く生じないわけではありません。

不随意運動は手足がクネクネ動いてしまったり、口をモグモグ動かしてしまったりといった、自分の意志と関係なく身体が動いてしまう現象です。ドーパミン受容体の感受性バランスが崩れる事で生じると考えられており、ドーパミン受容体をブロックするはたらきを持つ統合失調症の治療薬(抗精神病薬)の副作用でもよく認められます。

レプリントンもドーパミン濃度を変動させるお薬であるため、時に不随意運動が出現してしまう事があるのです。レプリントンの不随意運動の出現頻度は、ドパストン(レボドパのみの製剤)よりも若干多いとの報告があります。

また精神症状も時に認められ、幻覚・興奮・不眠などが生じる事があります。重篤な場合は異常行動による事故や錯乱、自殺企図などに至る可能性も稀ながらありえます。

ドーパミンは興奮・快楽に関係する物質であり、その量が増えすぎると興奮したり幻覚が生じたりすることがあります。例えば覚せい剤を使用した人には幻覚が生じますがこれは脳内ドーパミン量が増えたためだと考えられています。また、幻覚が生じる統合失調症の原因もドーパミンの過剰ではないかとも指摘されています(ドーパミン仮説)。

これらの例から分かるように、ドーパミンは増えすぎると幻覚・興奮などの精神症状を引き起こす可能性があるのです。

頻度は稀ですが重篤な副作用としては、

  • 悪性症候群
  • 錯乱・幻覚・抑うつ
  • 胃潰瘍・十二指腸潰瘍の悪化
  • 溶血性貧血、血小板減少
  • 突発性睡眠
  • 閉塞隅角緑内障

なども報告されています。

悪性症候群は高熱や筋固縮、筋破壊などが生じる疾患で、命に関わる事もある重篤な状態です。ドーパミン量が急激に変動すると生じやすくなる事が知られており、ドーパミン量を増やすレプリントン以外にも、ドーパミンのはたらきをブロックする抗精神病薬でも生じる事があります。

また貧血や血小板減少といった血球系の異常もしばしば認められるため、定期的に血液検査をしたり、身体所見を診察してもらう必要があります。

これ以外にもレプリントンのようなドーパミン製剤は長期服用していると、いくつかの問題が出てくることがあります。代表的なものとしては、

【wearing-off現象】
レボドパによるドーパミンの補充を続けていると、次第にレボドパの薬効が短くなっていき、お薬が切れたときの症状が強まってしまう現象

【delayd-on現象】
レボドパによるドーパミン補充を続けていると、、次第にお薬の効きが悪くなり、お薬の効果発現に時間がかかるようになってしまう現象

【on-off現象】
レボドパによるドーパミン補充を続けていると、服薬時間に関わらず急に症状が改善したり悪化したりが出現する現象

などがあります。

これらの副作用は特にレボドパを単剤で使用していると発症リスクが上がります。

レプリントンはレボドパにカルボドパを配合することで効率的にドーパミンを脳に到達させるように工夫されており、その工夫からレボドパ単剤よりはこれらの副作用の発症リスクは低くなっています。しかし発症しないわけではなく、長期使用していると発症してしまう可能性は十分あります。

このような問題から、現在ではパーキンソン病を治療する際の第一選択薬として、レボドパではなく「ドーパミンアゴニスト」を使うように推奨する専門家もいます。

しかしレボドパがパーキンソン病に有効な治療薬であることに間違いはありません。どのお薬にも一長一短あるため、パーキソン病治療薬を上手に使い分け、なるべく問題が生じないように工夫していくことが大切です。

5.レプリントンの用法・用量と剤形

レプリントンは次の剤型が発売されています。

レプリントン配合錠L 100mg
レプリントン配合錠L 250mg

の2剤型が販売されています。

レプリントンをパーキンソン病に用いる際には、既にレボドパ(商品名:ドパストンなど)を服用している方かどうかで服用方法が異なってきます。レプリントンもレボドパを含むお薬であるためです。

レプリントンの使い方は、

【レボドパ未服用の患者さん】
通常成人には1回100~125mg、1日100~300mg経口投与よりはじめ、毎日又は隔日にレボドパ量として100~125mgずつ増量し、最適投与量を定め維持量(標準維持量としてはレボドパ量として1回200~250mg、1日3回)とする。なお、症状により適宜増減するが、レボドパ量として1日1500mgを超えないこととする。

【レボドパ服用中の患者さん】
通常成人には、レボドパ単味製剤の服用後、少なくとも8時間の間隔をおいてから、レボドパ1日維持量の約1/5量に相当するレボドパ量を目安として初回量を決め、1日3回に分けて経口投与する。以後、症状に適宜増減して最適投与量を定め維持量(標準維持量としてはレボドパ量として1回200~250mg、1日3回)とするが、レボドパ量として1日1500mgを超えないこととする。

と書かれています。

レプリントンはドーパミンを直接体内に補充するため、ダイレクトな効果が期待できます。そのため服薬を始めてから効果を感じるまでの時間も短く、早い人だと1週間以内に効果が認められることもあります。患者さんの半数以上は2週間以内に効果が認められます。

レボドパは半減期が約1.5時間ほどのお薬です。またカルビドパの半減期は約2時間とされています。半減期とは、お薬の血中濃度が半分になるまでにかかる時間のことで、そのお薬の作用時間の1つの目安になる数値です。

レプリントンは半減期が短いため、1日3回の投与が指示されています。しかしレプリントンは神経に作用するお薬であるため、血中濃度の変動よりも脳脊髄液濃度が重要だと考えられており、血中半減期は1つの目安にしかすぎません。

注意点として、レプリントンをはじめとしたレボドパ製剤は、

  • バナナジュース
  • 牛乳
  • ヨーグルト
  • アミノ酸を含むスポーツ飲料

などと一緒に服用するとレボドパの含有量が顕著に低下する事が報告されています。

特に朝食時にヨーグルト、バナナ、牛乳などを摂取する方は少なくありませんので、レボドパ製剤を服用している方は注意しましょう。

6.レプリントン配合錠Lが向いている人は?

レプリントンはどのような時に検討されるお薬なのでしょうか。

レプリントンの特徴をおさらいしてみましょう。

【レプリントン配合錠Lの特徴】

・ドーパミンの前駆体であるレボドパを含み、レボドパは脳でドーパミンに変換される
・カルビドパが末梢のレボドパをドーパミンに変換させないため、レボドパを効率良く脳に送れる
・末梢のドーパミンを増やさないため、消化器系の副作用が生じにくい
・ドーパミン補充を長期続けていると、様々な副作用が生じやすい(レボドパ単剤よりは少ない)
・ジェネリック医薬品であり薬価が安い

現在、レプリントンのような「レボドパ配合剤」はパーキンソン病治療薬の第一選択となっています。他にも「ドーパミンアゴニスト」と呼ばれるお薬も同様に第一選択とされており、どちらから使うかは患者さんの症状や経過、年齢によって異なります。

レボドパ製剤はしっかりした効果が期待できる反面、長期使用によって上記で説明したような問題が生じる可能性があります。一方ドーパミンアゴニストはレボドパほどしっかりした効果はないのですが、長期使用による問題はレボドパよりは少なくなっています。

基本的には、

・70~75歳以下の非高齢者で
・精神症状や認知機能障害がない

といった場合は、ドーパミンアゴニストから開始するが推奨されています。

レプリントンはパーキンソン病の治療薬として非常に重要な位置づけのお薬なのですが、上記の長期使用に伴う副作用の問題があります。そのため、長期間用いる場合は、レプリントンに副作用を穏やかにするお薬を併用することもあります。

例えばコムタン(一般名エンタカポン)という、レボドパの分解を抑えるお薬があります。レボドパとコムタンを併用すれば、レボドパの薬効が長くなり、上記のwearing-off現象の改善が期待できます。

またスタレボというお薬が2014年に発売されましたが、このお薬は「ドパストン(レボドパ)」と「レボドパ脱炭酸酵素阻害薬」と「コムタン(エンタカポン)」の3つのお薬を配合したお薬であり、これも副作用の軽減が期待できます。

7.先発品と後発品は本当に効果は同じなのか?

レプリントン配合錠Lは「ネオドパストン配合錠L」「メネシット配合錠」というお薬のジェネリック医薬品になります。

ジェネリックは薬価も安く、患者さんにとってメリットが多いように見えます。

しかし「安いという事は品質に問題があるのではないか」「やはり正規品の方が安心なのではないか」とジェネリックへの切り替えを心配される方もいらっしゃるのではないでしょうか。

同じ商品で価格が高いものと安いものがあると、つい私たちは「安い方には何か問題があるのではないか」と考えてしまうものです。

ジェネリックは、先発品と比べて本当に遜色はないのでしょうか。

結論から言ってしまうと、先発品とジェネリックはほぼ同じ効果・効能だと考えて問題ありません。

ジェネリックを発売するに当たっては「これは先発品と同じような効果があるお薬です」という根拠を証明した試験を行わないといけません(生物学的同等性試験)。

発売したいジェネリック医薬品の詳細説明や試験結果を厚生労働省に提出し、許可をもらわないと発売はできないのです、

ここから考えると、先発品とジェネリックはおおよそ同じような作用を持つと考えられます。明らかに効果に差があれば、厚生労働省が許可を出すはずがないからです。

しかし先発品とジェネリックは多少の違いもあります。ジェネリックを販売する製薬会社は、先発品にはないメリットを付加して患者さんに自分の会社の薬を選んでもらえるように工夫をしています。例えば使い心地を工夫して添加物を先発品と変えることもあります。

これによって患者さんによっては多少の効果の違いを感じてしまうことはあります。この多少の違いが人によっては大きく感じられることもあるため、ジェネリックに変えてから調子が悪いという方は先発品に戻すのも1つの方法になります。

では先発品とジェネリックは同じ効果・効能なのに、なぜジェネリックの方が安くなるのでしょうか。これを「先発品より品質が悪いから」と誤解している方がいますが、これは誤りです。

先発品は、そのお薬を始めて発売するわけですから実は発売までに莫大な費用が掛かっています。有効成分を探す開発費用、そしてそこから動物実験やヒトにおける臨床試験などで効果を確認するための研究費用など、お薬を1つ作るのには実は莫大な費用がかかるのです(製薬会社さんに聞いたところ、数百億という規模のお金がかかるそうです)。

しかしジェネリックは、発売に当たって先ほども説明した「生物学的同等性試験」はしますが、有効成分を改めて探す必要もありませんし、先発品がすでにしている研究においては重複して何度も同じ試験をやる必要はありません。

先発品と後発品は研究・開発費に雲泥の差があるのです。そしてそれが薬価の差になっているのです。

つまりジェネリック医薬品の薬価は莫大な研究開発費がかかっていない分が差し引かれており先発品よりも安くなっているということで、決して品質の差が薬価の差になっているわけではありません。

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